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칼럼


【윤복근 칼럼】바이러스로부터 생존하기 위한 마이크로바이옴과 그 역할 (Ⅰ)

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인체의 점막 표면에는 마이크로바이옴이라고 불리는 다양한 미생물 군집들이 숙주인 인간과 공생관계를 이루며 살고 있다. 이 미생물들은 면역체계 발달에 참여하고 다양한 병원균으로부터 숙주를 보호하는 인체 건강과 질병에 있어서 핵심요소이다. 바이러스는 숙주세포 메커니즘을 복제하는 대규모의 이질적인 종속 생물학적 작용제이다. 대부분의 바이러스는 질병을 일으키는 능력과 메커니즘에 기초하여 식별되지만, 건강한 개인은 직접적으로 병리를 유발하지 않는 바이러스 집단을 가지고 있다.

 

이러한 바이러스 집단은 인간 바이러스(human virome)라고 알려져 있다. 마이크로바이옴 군집 내에서 바이러스와 박테리아가 공존하는 것은 병원균에 대한 면역체계의 내성을 제공하는 바이러스 회피 메커니즘의 연구를 장려한다. 이런 메커니즘은 의심할 여지없이 바이러스성 질병으로 유발된 병태생리학(pathophysiology)에도 사용된다.

 

바이러스 감염에 대항하기 위한 마이크로바이옴

 

장내 미생물이 숙주의 면역력, 즉 병원균 증식을 제한한다는 사실이 그동안의 수많은 연구들을 통하여 입증되었기 때문에 장내 미생물이 바이러스성 감염 억제에 중요한 역할을 할 것이라고 판단하는 것이 논리적이라고 본다. 관련 연구에 따르면 미생물이 점막의 표면에서 면역 항상성과 면역반응을 유지하는데 결정적이라는 것을 밝혀냈다. 점막은 바이러스를 포함한 많은 병원체의 관문이다. 예를 들어, 장내 미생물은 장 점막의 첫 번째 방어선인 위장관 내 2차 림프관의 성숙을 촉진한다. 무균 쥐는 미성숙한 장 림프구조로 인하여 병원균에 대한 효율적인 면역반응을 일으킬 수 없다.

 

점막 표면의 미세한 환경의 복잡성을 고려할 때 가장 많이 연구된 박테리아와 바이러스의 상호작용은 장내 미생물 군집과 관련된 것이다. 주로 프로바이오틱스인 공생균의 보호 역할은 잘 확립되어 있지만, 바이러스와의 상호작용에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다. 락토바실러스(Lactobacillus)속은 체외에서 뮤린 노로바이러스(MNV, murine norovirus) 복제를 억제할 수 있으며, 이는 IFNβ(Interferon beta)와 IFNγ(Interferon gamma)의 발현 증가에 영향을 줄 수 있다. 체내 모델은 이러한 박테리아가 MNV 감염 중에 감소한다는 것을 보여주지만, 레티노산(retinoic acid) 치료의 도움으로 이러한 효과를 피할 수 있다. 인터페론 생산으로 인하여 비타민 A(결과적으로 레티노산)의 항바이러스 효과가 락토바실러스 속에 의해 영향을 끼친다는 가설이 세워졌다.

 

세균성 편모(Bacterial flagellin)는 인터루킨-22(IL-22)와 IL-18의 방출을 자극하는 패턴 인식 수용체(PRR), TLR5((Toll Like Receptor 5) 및 NLRC-4 인플라마좀(inflammasome)을 활성화하기 때문에 로타바이러스(RV, Rotavirus) 감염에 효율적이다. 전자는 정상 상피세포의 증식을 유도하고 후자는 상피세포의 사멸을 유도하여 감염을 유발한다. 비피도박테리움 브리브(Bifidobacterium breve) 및 갈락토올리고당(galactooligosaccharides), 프락토올리고당(fructooligosaccharides)이 포함된 프로바이오틱스 혼합물은 IFNγ, 인터루킨4(IL-4, interleukin 4), 종양괴사인자(TNF-α,tumor necrosis factor-α) 및 TLR2(Toll Like Receptor 2) 발현을 증가시켜 RV 감염에 대한 예방효과를 가지며, 또한 허용 가능한 병원균에 대한 방어를 강화한다.

 

공생균, 프로바이오틱스, 상피세포 및 면역세포 사이의 관계를 통한 장내 장벽의 면역 조절과 강화는 미생물의 항바이러스 효과를 매개하는 확립된 생리학적 과정이다. 장내 미생물총은 증가된 점액생성과 국소적 바이러스 복제를 억제하는 반응성 산소 종 및 방어와 같은 잠재적인 항바이러스 화합물의 합성을 조절한다.

 

또한 장내 미생물군은 항바이러스 반응에 말단 보호효과를 가질 수 있다. 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 면역방어에 신개념의 염증성 반응 유도물질인 인플라마좀을 활성화한다는 증거가 있다. 그것은 폐에서 인플루엔자 특이 T세포 반응을 자극하기 위해 국소 림프절로 수지상 세포 이동을 유도한다. 공생 장내 미생물군은 IgA 분비를 통하여 호흡기 인플루엔자 바이러스에 대한 호흡기 점막면역을 조절하고, Th1 세포, 세포독성 T림프구(CTL, cytotoxic T lym-phocyte)의 적절한 활성화, 그리고 호흡기 점막 내 바이러스를 감지하는 TLR7(Toll-like receptor 7) 신호의 상향조절을 통해 호흡기의 점막내성을 조절한다. Steed 외 연구진(2017)은 미생물 대사산물인 데스아미노티로신(DAT, desaminotyrosine)이 I형 인터페론(IFN-I) 신호전달을 강화하고 인플루엔자 발병으로부터 보호한다는 것을 입증했다.

 

인플루엔자 바이러스 감염 시 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei)와 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum)과 같은 장내 프로바이오틱스는 IL-33, IL-1α, IL- β, IL-12, IFNγ와 같은 염증성 사이토카인을 증가시킨다. 또한 NK세포와 대식세포, 수지상세포와 같은 폐에서 선천성 면역세포의 존재도 증가시킨다. 또한 이런 프로바이오틱스들은 IL-10을 증가시켜 폐의 염증반응을 감소시킬 수 있었고, 그에 따라 항바이러스 반응을 조절할 수 있었다. 장-폐 축(gut-lung axis)을 통한 장과 기도 박테리아 사이의 혼선은 장내 미생물 대사산물이 항바이러스 반응을 중재하기 위해 말초로 이동하는 면역세포를 자극하여 항바이러스 반응을 매개할 수 있기 때문에 장내 미생물이 항바이러스 면역력을 향상시키는 방법을 설명할 수 있다.

 

호흡기 표면에서 기도 박테리아는 바이러스 감염으로부터 기도를 보호한다. 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus)은 인플루엔자 감염 중 TLR2 신호전달 활성화를 통해 말초 C-C chemokine receptor 2 (CCR2+) CD11c+ 단핵구의 동원과 종양을 촉진하는 M2 대식세포로 후속 성숙을 촉진한다. 이 메커니즘은 인플루엔자를 매개로 한 급성 폐 손상을 완화시킨다. 호흡기의 공생균인 코린박테리움 수도디프테리튬(Corynebacterium pseudodiphtheriticum)은 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV, Respiratory Syncytial Virus)에 대한 TLR3 항바이러스 반응을 조절하여 사이토카인을 생성하는 T세포 하위집단을 증가시켜 TNFα, IL-6, IFNγ, IFNβ의 생성을 향상시킨다.

 

질 점막은 락토바실러스 속의 박테리아가 지배한다. 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)가 지배하는 질 미생물 군집은 남아프리카 여성의 인간면역결핍 바이러스인 HIV(Human Immunodeficiency Virus) 감염의 감소와 관련이 있다. L.크리스파투스(Lactobacillus crispatus), L.가세리(Lactobacillus gasseri), 질 유산균 (Lactobacillus vaginalis)은 생체 외 자궁경부 조직 배양에서 HIV-1 복제를 억제한다.

 

이 효과들은 조직 내의 유리 바이러스(free virions)들을 줄이기 위한 바이러스에 대한 결합뿐만 아니라 배지의 산성화 및 젖산 생산을 통하여 매개된다. 젖산과 산성 pH는 항염증성 사이토카인의 생성을 증가시켜 상피세포에 의한 전 염증성 사이토카인의 생성을 방지하고, 이것으로 HIV 획득을 증가시키는 염증을 예방한다. 항생제가 부족하여 생긴 질 미생물 결핍은 IFNγ 분비를 억제하는 IL-33 생산을 증가시켜 항바이러스 방어가 손상되어 단순성포진 바이러스 2형(HSV-2)에 민감해진다.

 








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