바이러스 감염 촉진자로서 마이크로바이옴

 

점막 면역체계의 조절과 바이러스 감염으로부터의 숙주를 보호하는 마이크로바이옴의 중요한 증거에도 불구하고, 미생물군이 풍부한 점막 표면을 통해 다양한 바이러스들이 효율적으로 숙주세포로 들어간다는 것도 알려진 사실이다. 또한 바이러스는 면역반응을 벗어나 만성감염을 형성한다. 그런 다음 장내 미생물총의 알려진 이점과는 반대로, 장내 바이러스는 장내 세균을 이용하여 유리한 전염 부위에서 복제를 유발한다.

 

인간과 뮤린 노로바이러스(MNV)는 항생제 처리에 의한 박테리아와 Rag−/− 쥐의 B세포가 노로 바이러스에 의한 감염을 억제하므로 B세포를 감염시키기 위해 박테리아가 존재해야 한다. MNV는 또한 CD3001f 수용체에 의해 장내 다발세포를 표적으로 삼고, 항생제는 대장 내에서 이러한 세포들의 특정한 유전자를 감소시킨다.

 

 

MNV는 상피세포를 만성감염을 위한 저장소로 활용하기 때문에 상피세포를 조절하기 위해 대장균에 상응하는 미생물군이 필요하다. 엔테로박터 패시움(Enterobacter faecium), 클렙시엘라 균류(Klebsiella spp.,) 바실러스 균류(Bacillus spp.,) 박테로이데스 테타이오타오미클론(Bacteroides thetaiotaomicron), 락토바실러스 플란타룸(L. plantarum), 락토바실러스 가세리(L. gasseri)와 같이 인간 장내 공생 박테리아는 조직 혈액형 항원(HBGA,histo-blood group antigens) 분자, 시알레이트 갱글리오사이드(sialylated gangliosides), 리포폴리당류(LPS)를 통해 인간 노로바이러스를 결합하고 이것은 바이러스의 유입과 감염을 촉진할 수 있다. 이 바이러스가 박테리아 표면에 결합하기 위해 사용하는 정확한 메커니즘과 분자는 아직 밝혀지지 않았지만, 이러한 상호작용은 바이러스들이 그들의 감염성을 촉진하기 위해 공생 박테리아를 활용하는 바이러스의 좋은 예시이다.

 

장내 미생물군은 쥐의 유방종양 바이러스(MMTV, Mouse Mammary Tumor Virus), 소아마비 바이러스 및 포유류 오르토레오바이러스(orthoreovirus) 감염을 향상시킨다. 모유를 통해 자손에게 전달되는 MMTV 수직 전달은 박테리아 리포다당류(LPS, Lipopolysaccharides)에 대한 유형 인식 수용체(PRR, Pattern recognition receptor)와 TLR4(Toll Like Receptor 4) 활성화에 의존하는 것으로 판단된다. RNA 바이러스인 레트로바이러스(retrovirus) MMTV는 면역반응을 회피하기 위해 미생물과의 상호작용에 의존한다. 그것은 LPS에 결합하고 TLR4/MyD88 경로를 통해 면역내성을 유도하여 IL-10을 유도한다.

 

폴리오바이러스(Poliovirus)는 특정 미생물의 표면 다당류와 상호작용하여 폴리오바이러스 수용체(PVR)를 통한 숙주세포 결합을 강화한다. 폴리오바이러스 입자는 또한 LPS와 펩티도글리칸(peptidoglycan)과도 결합할 수 있으며, 미생물을 섭취한 쥐는 더 효율적으로 폴리오바이러스 복제를 지원한다. 또한 레오바이러스(reovirus)는 세균의 외피 성분을 이용하여 바이러스 안정성을 향상시킨다. 펩티도글리칸과 LPS 모두 바이러스와 감염성 하위 바이러스 입자(ISVPs, infectious subvirion particles)의 열 안정성을 개선한다. ISVPs는 바이러스가 장내 단백질을 만나 초기 감염단계에서 역할을 수행할 때 생성된다.

 

최근 연구에 따르면 엄마의 모유 올리고당(HMO, human milk oligosaccharide)이 신생아의 RV G10P 감염과 엔테로박터 클렙시엘라(Enterobacter Klebsiella)의 풍부함을 증가시키는 것과 어떻게 관련이 있는지를 보여주었다. 신생아 RV는 HMO를 결합하여 상피세포로 들어가거나 상피세포에 의해 안정화되도록 진화하였다. HMO는 비피도박테리아(Bifidobacterium)와 같은 박테리아에 대한 프리바이오틱스 효과로 인하여 유익한 효과가 있는 것으로 간주되는 것을 고려하면, 병원성 바이러스와 박테리아가 이 프리바이오틱스를 이용하여 감염성을 높일 수 있다는 것은 주목할 만하다.

 

또한 공생 미생물군은 RV 감염을 촉진하고 감염에 대한 면역반응에 영향을 미친다. 항생제 치료는 감염성을 감소시키고, IgA 생성세포를 증가시켜 RV 유입을 억제한다. 건강한 성인의 반코마이신(Vancomycin) 치료는 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 증가와 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 감소를 통해 RV 백신 면역유전성과 RV 배출을 개선한다. 이 연구들은 완전한 공생 미생물군이 RV 감염에 대한 항바이러스 반응을 억제하고 오직 특정한 분류만이 바이러스에 대한 면역력을 향상시킬 수 있다는 것을 보여준다.

 

최근에는 TLR5 및 핵인자 카파비(NF-κB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 활성화를 통한 폐 상피세포 배양에서 인플루엔자, 홍역(Measles), 에볼라(Ebola), 라사(Lassa), 그리고 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus)의 당단백질을 암호화하는 렌티 바이러스(lentiviral) 유사 바이러스를 이용해 박테리아 편모가 시험관 내 모델에서 바이러스 감염을 촉진하는 것으로 보고되었다. 이 발견은 이전에 플라젤린(flagellin)이 쥐의 RV 감염에 대한 보호효과를 가지고 있다는 것이 보고되었기 때문에 특히 흥미롭다. 플라젤린의 이중효과는 바이러스와 박테리아 간의 상호작용을 연구하기 위해 사용되는 미세 환경과 모델의 차이 때문일 수 있다. 이 연구들은 박테리아와 바이러스의 상호작용에서 알려지지 않은 정도를 예시하는 것이다.

 

휴먼 마이크로바이옴의 일부인 바이러스

 

장내에는 박테리아 외에도 바이러스와 같은 점막 면역반응에 영향을 줄 수 있는 다른 종류의 유기체를 포함하고 있다. 바이러스 감염으로 인한 미생물의 역할을 해석하기 위해서, 바이러스가 이 상호작용에서 미칠 수 있는 영향을 고려해야 한다. 최근 연구는 건강한 사람의 경우 임상결과 없이 바이러스의 일부인 포유류 바이러스의 45%를 가지고 있다고 추정하고 있다. 그러나 박테리아와 유사하게 상주 바이러스는 면역반응을 조절한다.

 

장의 내인성 바이러스도 질병과 관련이 있다. 예를 들어, 장의 진핵 바이러스는 위장염, 장염 또는 대장염과 연관될 수 있다. 박테리오파지(Bacteriophage)는 박테리아 공동체를 교란시키고, 숙주 면역계와 상호작용하며, 염증성 장 질환이 일어나는 동안 박테리아와 박테리오파지 사이의 길항적인 관계가 보고되었다. 또한, 박테리오파지는 박테리아 사이에서 항생제 내성 유전자의 확산에 기여하며, 미생물 군집 내에서 이러한 유전자의 저장소를 형성한다. 크론병에서 바이러스 다양성의 감소는 특징적인 장내 세균 불균형(dysbiosis)의 일부이다.

 

장내 바이러스의 변화는 에이즈(ADIS)와 인간면역결핍바이러스(HIV, Human Immunodeficiency Virus)로 인한 장 질환의 발병기전에서 중요하며, HIV-1과 다른 인간 바이러스들 사이의 상호작용의 활성화가 보고되었다. Monaco 외 연구진들은 장내 아데노 바이러스(adenovirus) 염기서열 확장과 진화한 HIV/AIDS 단계 사이의 상호작용을 발견했다. 또한 에이즈는 아넬로바이러스(anelloviruses) 비율의 증가가 보고되었기 때문에 공생 혈장 바이러스를 변화시킨다. 이에 따라 HIV 피 실험자의 혈장 바이러스에서 HIV, HCV, B형 간염 바이러스(HBV), 인간 내인성 레트로바이러스(HERV, Human endogenous retroviruses), 림프성 인간 바이러스인 GB 바이러스 C(GBV-C)의 바이러스 염기서열도 발견되었다.

 

단순 포진 바이러스(Herpes simplex viruses)인 헤르페스 2형(HSV-2)은 HIV 감염 및 전염에 유리한 질 상피 무결성을 변경할 수 있다. 또한 그것은 생식기 염증을 유발하고, 생식기 점막에서 HIV에 민감한 표적세포들을 증가시킨다. 역학연구에 따르면 다양한 집단의 여성들이 HSV-2 감염 발병률이 높고, HIV 위험이 증가한 것으로 보고되었다. HSV가 T-림프구 및 단핵구/대식세포, 엡스타인 바 바이러스(EBV-1, Epsterin-Barr Virus), B-림프구를 감염시키기 때문에, 박테리아에 대한 면역반응을 손상시킬 수 있다. HSV, 인간 거대세포 바이러스(HCMV) 및 엡스타인-바 바이러스 1형(EBV-1)을 포함하는 바이러스-세균의 상호작용이 치주염의 발병에 기여할 수 있다.

 

HSV는 캡시드 단백질(capsid proteins)을 박테리아의 수용체로 사용하여 치주 질환 원인균 박테리아에 의한 치은 연하 부착과 군집화를 촉진할 수 있다. 이것은 공생하는 박테리아가 바이러스 감염과 협력하는 메커니즘 중 하나와 유사하다. 만성 치주염은 치주 주머니에서 HPV 감염의 수명주기를 촉진하기 때문에 혀암을 가지고 있는 기저 질환자의 HPV 자연사와 관련이 있다. 이 경우 두경부암(頭頸部癌)에 대한 민감도를 증가시키는 바이러스-박테리아-바이러스 간 상호작용의 명확한 예를 나타내는 것이다.

 

비록 인간 건강에서 숙주-마이크로바이옴의 역할은 최근 몇 년 동안 관심의 대상이 되었지만, 다양한 바이러스에 대한 민감성의 맥락에서 면역반응에 대한 역할은 새로운 고려 사항이다. 대부분의 바이러스는 전통적으로 다양한 공생 병원균이 풍부하게 분포된 점막 표면을 통하여 인체에 접근한다. 그곳에서 바이러스는 숙주 면역방어의 일부인 수백 개의 서로 다른 공생 박테리아와 상호작용한다. 미생물군의 보호역할을 발견한 이후, 박테리아가 바이러스와 상호작용하여 감염성을 제거하거나 감소시켜 점막 부위의 항상성을 보장한다는 것은 쉽게 상상할 수 있지만, 바이러스는 미생물을 이용하여 면역체계를 회피하는 메커니즘을 개발했다.

 

따라서 다른 병리학의 유일한 근거로서 바이러스에 대한 이전의 고려했던 판단은 정확하지는 않다. 미세환경 내의 복잡한 상호작용과 그것들이 질병을 결정하는 방법을 기억하는 것이 중요하다. 따라서 공생하는 미생물군은 바이러스 감염에 대한 근본적인 역할을 할 수 있지만, 바이러스도 미생물들과 상호작용하고, 이를 사용하며 바이러스 감염을 촉진하도록 진화해왔기 때문에, 이러한 관찰을 기반으로 미생물군은 그 자체로 바이러스 회피 메커니즘이 될 수 있으므로 앞으로 이러한 상호작용의 특성화를 허용하는 기술개발이 적극적으로 이루어져야 할 것이다.

 

지금까지 미생물과 바이러스의 복잡한 상호작용의 세계를 살펴보았다. 박테리아가 특정 바이러스에 대한 항바이러스 반응을 돕는다는 것은 부인할 수 없는 사실이지만, 의심할 여지없이 박테리아가 침입하는 방법으로도 사용된다. 이런 맥락에서 친구나 적으로서의 미생물군의 역할을 정의하는 것이 서로 달라질 것이다.